棕色脂肪:肥胖的救星?
2020-07-18

肥胖是目前全球共同面临的重大健康议题,它与许多疾病密切相关,包括糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病、脑中风、脂肪肝、气喘、慢性肾脏病、癌症(乳癌、大肠癌、肝癌等)等,而BMI(body mass index)因其简易与方便,一直以来都是用来诊断肥胖的测量工具,但其实脂肪才是导致慢性发炎、影响健康的关键,尤其是内脏脂肪(visceral adipose tissue)。

棕色脂肪:肥胖的救星?

然而,存在人体内的脂肪依据细胞分化及组织学型态的不同可分为两种——白色脂肪(white adipose tissue, WAT)与棕色脂肪(brown adipose tissue, BAT),它们扮演不同角色,并非都是危害健康的兇手。

许多研究发现,BAT可以燃烧体内多余的能量产生热能,有助于改善代谢性疾患,甚至,有潜力可应用于肥胖的治疗。美国国家卫生研究院(National Institute of Health, NIH)所属的糖尿病暨消化及肾脏疾病研究机构(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, NIDDK)在2014年二月份也举办了一场以棕色脂肪为主题的学术论坛,众多学者针对BAT的功能角色、新的研究与技术进行探讨,BAT俨然成为当前热门的研究课题。

成人也有棕色脂肪

WAT用来储存多余的能量,它会分泌细胞激素(cytokines),过多的WAT会导致代谢异常及胰岛素阻抗性(insulin resistance),这些较为人所熟知;相对地,BAT的存在与作用可能较令人陌生。刚出生的婴儿体内具有较多的BAT,可用来帮助新生儿维持正常体温,过去普遍以为,随着年龄的增长BAT便逐渐消失,进入成人阶段后,人体内便不再具有BAT。但临床上观察到,嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)的成人病患接受氟-18去氧葡萄糖正子电脑断层扫描(18F-FDG PET/CT)时,可在其颈部区域及锁骨上(supraclavicular)区域发现明显的讯号增强。

在正常健康人身上,当天气冷温度低时,同样的区域讯号也会比温度高时还强。针对这些讯号增强的区域去做切片来与一般的WAT相比较,在基因的mRNA表现分析上,这些组织显示出原BAT特有的UCP1(uncoupling protein 1),UCP1与细胞内粒线体(mitochondria)能量代谢及产热相关;除了UCP1,还表现出原BAT中与甲状腺素代谢相关的DIO2(deiodinase, iodothyronine, type II)、调控UCP1表现的PGC1α(peroxisome-proliferator-activated receptorγcoactivator 1α)、BAT形成的重要调控因子PRDM16(PR domain containing 16)以及与交感神经相关的ADRB3(β3-adrenergic receptor)等。

棕色脂肪:肥胖的救星?

组织学型态分析方面,相对于白色脂肪细胞拥有单个大的脂肪颗粒(large single lipid droplet),这些组织的细胞质内含有许多与BAT一样的小脂肪颗粒(multilocular lipid droplets)(如上图),萤光染色也确实呈现许多的UCP1,及较多的粒线体(如上图)。发现这些原本在BAT才有的基因表现,以及组织学上的特徵,告诉我们BAT在成人是确实存在的,也暗示了交感神经系统的刺激与低温可以增强BAT的活性。

棕色脂肪的生理作用

相对于白色脂肪(WAT, white adipose tissue)的储存能量,BAT可以消耗能量产生热能,因此对于囓齿类动物(如鼠类)及需要冬眠过冬的动物的体温维持来说很重要。人类新生儿因为基础代谢率较低,且肌肉较不发达,不像成人可以透过肌肉颤抖产热,因此BAT对于新生儿体温便扮演重要生理角色。

此外,BAT与心脏及骨骼肌(skeletal muscle)一样可以分泌血管内皮生长因子B(vascular endothelial growth factor B, VEGFB),VEGFB作用在血管内皮上,有助于脂肪酸的运送与代谢,使得BAT与肌肉细胞同为代谢脂肪酸的重要组织,在VEGFB剔除(Vegfb knockout)的老鼠身上,脂肪因为无法被运送到肌肉与BAT作有效利用,转而送往WAT储存因而使得老鼠变胖。而BAT对于血糖调控、胰岛素阻抗、血脂肪、心血管、免疫等功能也都有研究证实其作用。

如何产生棕色脂肪?

低温、交感神经的刺激可以提高BAT的活性,有研究发现甲状腺素的刺激也可诱发BAT活性,此外还有一项很重要的就是:运动!运动可以促使skeletal muscle分泌名为irisin的蛋白质及名为meteorin-like(Metrnl)的荷尔蒙,irisin属于一种myokine,当温度低导致肌肉颤抖时也会产生irisin。

Metrnl及irisin会促进脂肪棕化(fat browning)的发生,让WAT的UCP1表现增加,WAT经过脂肪棕化便成为beige BAT。人体跟老鼠体内都有同样的irisin,当透过基因工程技术让肥胖老鼠体内产生较多的irisin时,会使得beige BAT增加,结果会让热量消耗变多,胖鼠的血糖改善了,体重也跟着减轻。

不同的是,老鼠的皮下白色脂肪(subcutaneous WAT)经过刺激可以产生beige BAT,但人体BAT存在的区域主要就在颈部、锁骨以上及脊椎两侧区域,至于其他区域的皮下脂肪有没有可能被诱发变成beige BAT,尚待更多研究证实。相反地,什幺因素会抑制BAT的生成与活性呢?研究发现,年纪大、男性、体重过重与肥胖、环境温度较高、使用交感神经抑制剂(如beta-blocker)等状况,体内的BAT活性都较低。

皮下脂肪可以被诱发成为beige BAT,那幺内脏脂肪呢?有零星案例报告,在患有分泌儿茶酚胺的副神经节瘤(catecholamine-secreting paraganglioma)的病患身上,18F-FDG PET/CT发现除了BAT常见的区域讯号增加之外,内脏脂肪区域的讯号确实也增加了,患者的基础代谢率(resting energy expenditure, REE)也跟着增加了一倍,但接受了手术切除治疗之后,REE降回近乎正常值,患者的体重跟着上升了。有关BAT与内脏脂肪间的关联性,还需要更多研究来釐清。

产热及体重控制

过去几十年有关BAT的研究主要集中在老鼠身上,但随着越来越多人体相关研究出炉,我们对于人体BAT的功能及其在临床上可扮演的角色有更多的了解,儘管如此,目前仍旧无法窥知人体BAT全貌,如同NIDDK在论坛中所作的结论所言,我们对于BAT的认识才刚处于起步阶段。

除了产热及体重控制这些可能的好处外,BAT如何影响其它代谢因子(如血糖、胰岛素、血脂肪)、与各种生理作用如饮食、肌肉骨骼、睡眠、生理昼夜机制、免疫功能、细胞老化等彼此间的交互影响、基因分子生物机转、如何被诱发生成、测量方式标準化、临床上应用与治疗指引、classical BAT与beige BAT间的差异等,都需要未来更多研究来揭开其面纱,而在那之前,鼓励过重或肥胖者保持适度运动,尤其在冬天来临时运动不要中断,是目前临床上对于体重控制实际可行且具有正面效益的。